Wbrew woli ojca Zygmunta III Wazy, Jan Kazimierz wyjechał do Włoch i wstąpił do zakonu jezuitów w Loreto, który opuścił jednak już po dwóch latach nowicjatu. Mimo braku święceń kapłańskich 16 maja 1646 otrzymał od papieża godność kardynalską. W 1647, po śmierci 7-letniego królewicza Zygmunta, jedynego syna Władysława IV, Jan Kazimierz Waza stał się tytularnym spadkobiercą tronu szwedzkiego i przypuszczalnym następcą brata na tronie Rzeczypospolitej. Wówczas złożył na ręce papieża Innocentego X godność kardynalską.